Активность ММП в физиологических условиях регулируется специфическими тканевыми ингибиторами ММП-ТIMП. В настоящее время хорошо изучены три ТIMП из различных тканей человека. Они связываются с про-ММП и активными ММП стехиометрически, ингибируя, таким образом, как автокаталитическую активацию латентных форм ММП, так и активные ферменты. ТIMП различаются по их специфическому действию на ММП. Так, ТIMП-1 значительно лучше ингибирует желатиназу В (ММП-9), в то время как ТIMП-2 подавляет активность желатиназы А (ММП-2). Ингибиторы могут быть инактивированы с помощью ряда протеиназ - трипсина, химотрипсина, стромелизина-3 и эластазы нейтрофилов.
В тканях ММП могут ингибироваться также α2-макроглобулином, который способен нековалентно связываться с этими ферментами. До 95% ингибированной коллагеназы в плазме крови находятся в комплексе с α2-макроглобулином. Предполагается, что α2-макроглобулин выступает основным регулятором коллагенолиза в физиологических жидкостях.
В нормальных физиологических условиях матриксины играют центральную роль в процессах морфогенеза, ремоделирования и резорбции тканей. Они принимают участие в деструкции матрикса при ряде заболеваний (пародонтиты, хронические язвы роговой оболочки глаза, а также процессы инвазии и метастазирования опухолей).
Матриксины в физиологических условиях секретируются из клеток в очень незначительных количествах. Одной из характерных особенностей синтеза этих ферментов является его способность к индукции, т.е. синтез и секреция ММП могут контролироваться многими факторами (Винокурова и др., 2002).
В процессах эмбрионального развития и морфогенеза деструкция соединительно-тканного матрикса является центральной, критической стадией. Экспериментально на мышах было показано, что на стадии имплантации эмбриональных клеток в матку в них экспрессируются гены ММП-1,-2,-3 и особенно ММП-9, а также ТIMП-1. В клетках материнской ткани, окружающей эмбрион, в течение 5-6 дней экспрессируется ген ТIMП-3 (ингибитора желатиназ), но экспрессия и синтеза ТIMP-1 и -2 ни в материнских, ни в эмбриональных клетках не наблюдалось. Определенное соотношение синтеза ММП и специфических эндогенных ингибиторов обеспечивает внедрение эмбриона в стенку матки.
В период метаморфоза травоядные головастики становятся плотоядными лягушками. Это превращение сопровождается целым каскадом изменений в пищеварительном тракте. Клетки первичного эпителия подвергаются апоптозу, происходит его замена вторичным складчатым эпителием. Высокий уровень стромелизина-3 (ММП-11) был найден в кишечнике головастика в период метаморфоза, который был индуцирован тиреоидным гормоном, а также в его хвосте, но не при развитии задних конечностей. Предполагается, что тканевое ремоделирование вызывается стромелизином-3 и, возможно, другими матриксинами, что приводит к обширной гибели клеток в период метаморфоза. Ранее отмечалось участие коллагеназы I типа в этих процессах (Соловьева, 2002).
Образование новых кровеносных сосудов - необходимый этап в процессах развития организма, заживления ран и воспаления. Процесс требует отделения эндотелиальных клеток от базальных мембран и их миграции через соединительно-тканных барьер. Ряд факторов, стимулирующий ангиогенез (фактор роста фибробластов, эндотелиальных фактор роста и др.), стимулируют и продукцию ММП. ММП-1,-2,-3 и -9 были обнаружены в стимулированных эндотелиальных клетках; уровень каждого фермента зависел от источника и вида клеток. Действие ингибитора ММП, в том числе ТIMП-1, не инвазивный процесс эндотелиальных клеток подтверждает участие ММП в ангиогенезе .
TimeBiology