Участие ММП в опухолевой трансформации, а также в процессах инвазии и метастазирования опухолей хорошо доказано in vitro и in vivo. Несколько ММП было впервые клонировано из генов опухолевых клеток (желатиназа А, желатиназа В, коллагеназа 3, матрилизин, стромелизин-1, стромелизин-2, МТ-ММП-1, МТ-ММП-4), или кодирующая их последовательность была обнаружена в генах метастатических опухолей (стромелизин-3). ММР были найдены в опухолях человека, локализованных в опухолях человека, локализованных в легких, желудке, прямой кишке, простате и др.
Полученные многочисленные данные свидетельствуют о том, что увеличенная экспрессия ММП коррелирует с деструктивными изменениями в матриксе и с туморогенным фенотипом клеток, а также зависит от вида опухоли и ткани (Дилакян, 2000).
К первому, наиболее изученному подсемейству ММП относятся коллагеназы. В настоящее время известны четыре представителя этого семейства: интерстициальная коллагеназа, или коллагеназа I типа (ММП-1), коллагеназа нейтрофилов (ММП-8), коллагеназа 3 (ММП-13), коллагеназа 4 (ММП-18). ММП-1 - первый тканевой фермент, который гидролизовал спиральную область коллагена. В настоящее время известно, что ММП-1 синтезируется рядом клеток: нормальными и трансформированными фибробластами, хондроцитами, эпителиальными клетками, макрофагами. ММП-8 была открыта в нейтрофилах, за что и получила свое название нейтрофильной коллагеназы. ММП-3 найдена в клетках карциномы молочной железы, а также в клетках костной ткани грызунов. Свое название коллагеназы получили за способность гидролизовать нативный коллаген в спиральной области (Соловьева и др., 2002).
Желатиназы гидролизуют нефибриллярный коллаген IV типа, образующий базальные мембраны; считается, что именно эти протеазы инициируют инвазивные процессы. Группа желатиназ состоит из ММП-2 (желатиназа А) и ММП-9 (желатиназа В). В гистологических препаратах опухолей ММП-2 обнаруживали, в основном, в инвазивном фронте рака. Другие исследователи утверждают, что наиболее выраженную экспрессию ММП-2 наблюдали в клетках стромы около продвигающихся краев опухоли. Основными продуцентами ММП-2 при опухолевом росте могут быть опухолевые клетки или фибробласты окружающей ткани, однако их роль в этом процессе точно не определена.
Группа стромелизинов состоит из ММП-3 (стромелизин-1), ММП-10 (стромелизин-2) и ММП-11 (стромелизин-3).
Матрилизин (ММП-7) - самая короткая металлопротеиназа.
Мембранные ММП локализованы на поверхности опухолевых клеток и отличаются от других ММП тем, что имеют трансмембранный домен. В настоящее время известно 4 представителя этой группы, но наиболее изучен один - ММП-14 (МТ1-ММП). МТ1-ММП была преимущественно обнаружена в опухолевых тканях плоскоклеточной карциномы головы и шеи, в то время как образцы нормальных тканей ее практически не содержали. МТ1-ММП может локально гидролизовать компоненты тканевых барьеров. Одним из главных субстратов является коллаген I типа - основной компонент экстраклеточного матрикса. Хотя МТ1-ММП не может разлагать коллаген IV типа в базальной мембране, она связывает и активирует про-ММП-2, одну из коллагеназ типа. Однако разложение экстраклеточного матрикса - это не единственная функция МТ1-ММП. Этот фермент также регулирует взаимодействие клеток с экстраклеточным матриксом, расщепляя клеточные адгезивные молекулы, что, в конечном счете, способствует клеточному перемещению (Клишо и др., 2005).
В настоящее время проводятся многочисленные исследования по разработке ингибиторов ММП как перспективных лекарственных препаратов.
TimeBiology