Биоорганическая химия

Как правило работа цикла Кребса не прерывается за счёт анаплеротических реакций, которые пополняют цикл субстратами: Пируват + СО2 + АТФ = Оксалацетат(субстрат Цикла Кребса) + АДФ + Фн.

Цикл начинается с того, что ацетильный остаток конденсируется с оксалоацетатом, в результате чего образуется шестиуглеродное соединение - цитрат. На образование цитрата в каждом обороте цикла расходуется одна молекула оксалоацетата; в результате завершения цикла происходит регенерация оксалоацетата. Таким образом, одна молекула оксалоацетата может многократно использоваться для окисления ацетильных остатков.

Задание № 10

Связь общих путей катаболизма основных пищевых веществ с целью переноса электронов и протонов. Можно ли больному сахарным диабетом употреблять в пищу лимон? Ответ обосновать с биохимической точки зрения? Какая реакция ЦТК в наибольшей степени аналогична окислительному декарбоксилирования 6-фосфоглюконата в рибулозо-5-фосфат? Какого рода связанный с ферментом промежуточный продукт образуется при обеих реакциях?

Углеводы, жирные кислоты и большинство аминокислот окисляются в конечном счёте через цикл лимонной кислоты до СО2 и Н2О. Прежде, чем эти вещества вовлекаются в заключительный этап катаболизма, их углеродный скелет превращается в двухуглеродный фрагмент в форме ацетил-КоА (рис. 6). Именно в этой форме большая часть «топливных» молекул включается в цикл лимонной кислоты.

Ацетил-КоА образуется в специфических реакциях катаболизма жирных кислот и некоторых аминокислот. Однако главным источником ацетил-КоА служит пировиноградная кислота, образующаяся в реакциях катаболизма глюкозы и некоторых аминокислот.

Рис. 5. Механизм разобщающего действия жирных кислот. 1- выкачивание протонов дыхательной цепью; 2 - протонирование аниона жирной кислоты; 3 - диффузия протонированной жирной кислоты к внутренней поверхности мембраны; 4 - диссоциация RCOOH с образованием RCOO- и иона Н+; 5 - перенос RCOO- посредством АТФ/АДФ-антипортера или разобщающего белка к наружной поверхности митохондриальной мембраны.

Рис. 6. Катаболизм основных пищевых веществ. 1-3 - пищеварение; 4-8 - специфические пути катаболизма; 9-10 - заключительный (общий путь) катаболизма; 11 - ЦПЭ; 12 - окислительное фосфорилирование.

Превращение пирувата в ацетил-КоА происходит при участии набора ферментов, структурно объединённых в пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК). Ацетильный остаток - ацетил- Ко А далее окисляется в цикле лимонной кислоты до СО2 и Н2О. В этих реакциях окисления принимают участие NAD- и FAD-зависимые дегидрогеназы, поставляющие электроны и протоны в ЦПЭ, по которой они передаются на О2.

Цикл лимонной кислоты

Цикл лимонной кислоты (цитратный цикл, цикл Кребса, цикл трикарбоновых кислот, ЦТК) - заключительный этап катаболизма, в котором углерод ацетильного остатка ацетил- КоА окисляется до 2 молекул СО2. Атомы водорода, освобождающиеся в окислительно-восстановительных реакциях, доставляются в ЦПЭ при участии NAD- и FAD-зависимых дегидрогеназ, в результате чего происходят синтез воды и окислительное фосфорилирование АДФ. Связь между атомами углерода в ацетил-КоА устойчива к окислению. В условиях организма окисление ацетильного остатка происходит в несколько этапов, образующих циклический процесс из 8 реакций.

Рис. 7. Липоевая кислота в составе дигидролипоилтрансацетилазы (Е2). Липоевая кислота или липоильная группа могут существовать в окисленной (дисульфидной ЛК-SS) и восстановленной (ЛК-(SН)2) формах. В составе дигидролипоилтрансацетилазы липоевая кислота связана с белком через остаток лизина амиднои связью. Липоевая кислота играет роль витамина или фактора роста у некоторых микроорганизмов, тогда как высшие животные способны её синтезировать.

При сахарном диабете нельзя употреблять в пищу лимон (лимонную кислоту).

Особенно серьезные последствия имеет повышенная деградация жиров. Накапливающиеся в больших количествах жирные кислоты частично используются в печени в синтезе липопротеинов (гиперлипидемия), остальные распадаются до ацетил-КоА. Избыточные количества ацетил-КоА, возникающие в результате неспособности цитратного цикла полностью его утилизировать, превращаются в кетоновые тела (см. с. 304). Кетоновые тела - ацетоуксусная и 3-гидроксимасляная кислоты - повышают концентрацию протонов и влияют на физиологическую величину рН. Вследствие этого может возникать тяжелый метаболический ацидоз (диабетическая кома, см. с. 280). Образующийся ацетон придает дыханию больных характерный запах. Кроме того, в моче увеличивается содержание анионов кетоновых тел (кетонурия).

Пентозофосфатный путь (ПФП)

Наряду с гликолитическим путем распада глюкозы во многих клетках работает пентозофосфатный путь (гексамонофосфатный шунт). Он не является основным для метаболизма глюкозы и служит для генерации в цитоплазме клетки восстановленных форм НАДФ. Данный кофермент необходим для реакций восстановительного синтеза жирных кислот и стероидов, а также используется как донор водорода в реакциях гидроксилирования с участием цитохром-Р450-зависимой системы. Все эти процессы протекают преимущественно в клетках печени, молочной железы, коры надпочечников и жировой ткани. Скелетные мышцы, где синтез жирных кислот протекает вяло, практически лишены пентозофосфатного пути метаболизма глюкозы.