Влияние мутагенных факторов на митохондриальную днк. митохондриальные патологии

Рассмотрев факторы мутагенов мтДНК, можно рассмотреть болезни, которые возникают в результате мутаций, затрагивающих функцию митохондрий.

Миоклоническая (миоклонус-) эпилепсия

с разорванными красными мышечными волокнами (синдром MERRF) вызывается заменой оснований А на , G в положении 8344 гена митохондриевой лизиновой тРНК [2]. MERRF характеризуется патологией центральной нервной системы (эпилепсия, глухота, слабоумие) и дифектом скелетных и сердечных мышц. Это обнаруживается в виде "изорванных" мышечных волокон после окраски трехкомпонентным красителем Гомори и аномальных митохондрий, которые можно наблюдать под электронным микроскопом [2]. Внутри родословных тяжесть и тип симптомов варьируются существенно, это свидетельствует о гетероплазмии мутагенных мтДНК

Биохимический анализ мышечной биопсии у некоторых больных указывает на нарушение функций митохондриевых комплексов I и IV. Анализ родословных показывает, что никакие другие мутации, кроме замены А и G, не связаны симптомами MERRF. Эту мутацию легко диагностировать, поскольку она создает сайт, расщепляемый определенной рестиктазой (эндонуклеазой рестрикции). Используя этот метод, исследователи выявили хорошую коррекцию между тяжестью симптомов и долей мутантной ДНК в митохондриях индивидуальных больных.

Почему эта мутация затрагивает преимущественно комплексы I и IV, а не все компоненты дыхательной цепи? Это не известно наверняка. Однако молекулярная биология позволяет предположить этому несколько объяснений:

. Мутагенная тРНК может быть инактивирована не полностью, и так как содержание лизина варьируется от белка к белку, то может варьироваться и количество полноценных синтезированных белков.

. Влияние пониженного количества одной полипептидной цепи может иметь различное влияние на стабильность ферментативного комплекса [2].

Глухота

также может являться генетической митохондриевой болезнью. Известно, что у пациентов, для лечения бактериальной инфекции которых использовали аминогликозидные антибиотики (стрептомицин или гентомицин), иногда наблюдалась потеря слуха. Объясняется это эволюционным развитием митохондрии, которая является потомком бактерии. Аминогликозиды убивают бактерий, так как взаимодействуют с их рибосомами, стабилизируя неправильное связывание тРНК с антикодонами. Это приводит к накоплению ошибок в белках. У большинства людей митохондриальные рибосомы сильно отличаются от бактериальной, и поэтому аминогликозидs практически не нарушают синтез митохондриевых белков. Однако было обнаружено несколько смесей с одиночной заменой А на G в положениии 1553гена для малой митохондриевой рРНК, и эта мутация делала их рибосомы чувствительными к аминогликозидам. В одной семье эта мутация была гомоплазматической [2].

Примером генетической болезни, вызываемой миссенс-мутацией в белке, кодируемом мтДНК, является наследственная зрительная нейропия Лебера

. Болезнь характеризуется потерей зрения, начиная с центра сетчатки глаза и распространяется к периферии. Болезнь является результатом снижения функции зрительного нерва и начинает развиваться в возрасте 20 - 24 года. Также могут наблюдаться нарушения сердечной деятельности. Практически во всех миссенс-мутация затрагивает одну из субъединиц комплекса I. Неизвестным является то, почему глазной нерв является первичным местом приложения этой мутации, и почему действие проявляется только с 20-летнегго возраста [2].

Некоторые митохондриальные генетические болезни являются следствием крупных делеций в мтДНК. При этом время начала болезней варьируется, а общим является то, что с возрастом симптомы усиливаются и часто приводят к смерти от дыхательной недостаточности или общей системой дисфункции. Примером может служить синдром Кирнса-Сейра

(СКС). Данный синдром характеризуется разнообразными нейромышечными симптомами, включая пигментную дегенерацию сетчатки, поражения сердца, слабоумие, припадки и пр. у многих больных СКС были обнаружены большие делеции значительной части мтДНК. Они затрагивают по несколько митохондриевых генов, но общей их чертой является то, что сайты инициации репликации ДНК не делетируются. Гетероплазмия является непреложной особенностью этих делеций; в противном случае произойдет гибель клетки из-за тотального отказа важнейших функций митохондрий [2].