Влияние мутагенных факторов на митохондриальную днк. митохондриальные патологии

Митохондрию можно рассматривать как генетическую химеру: ее 13 важнейших полипептидов кодируется митохондриальным геномом, но сотни других полипептидов, из которых собрана митохондрия, кодируются ядерными генами. Мутации в ядерных генах ведут себя как классические менделевские факторы, то есть вызванные ими болезни наследуются как аутосомно-рецессивные или как аутосомно-доминантные. Мутации в митохондриальном геноме отличаются от ядерных мутаций. Митохондрии не подвергаются митозу, поэтому в процессе клеточного деления митохондрии распределяются между дочерними клетками случайным образом. Этим объясняется то, что митохонриальная наследственность является более сложной, чем ядерно-хромосомная.

Особенной отличительной чертой генетических болезней, вызываемых мутациями в мтДНК, является материнское наследование

. Не смотря на то, что сперматозоид содержит митохондрии, при оплодотворении они не проникают в яйцеклетку. Поэтому эмбрион получает все митохондрии от яйцеклетки. Следовательно, если мужской арготизм является носителем митохондриальной болезни, то он не может ее передать своим потомкам, в то время как потомки женщины могут быть поражены этой болезнью.

Фактором, который усложняет картину наследования митохондриальных болезней, является существование такого явления, как гетероплазмия. Гетероплазмия

- генетическая гетерогенность популяции митохондрий у некоторых индивидуумов. Когда мутация возникает в мтДНК, она воспроизводится во всех ее копиях, но при этом нет механизма, по средствам которого данная мутация распространялась бы на все другие молекулы мтДНК в той же клетке. Когда начинает делится клетка, содержащая смесь нормальных и мутагенных молекул мтДНК, то дочерняя клетка получает случайную смесь таких митохондрий [2]. Таким образом, гетероплазмия в каждой новой клетке может быть большей или меньшей, чем в родительской клетке. Так как большинство мутаций в мтДНК отрицательно влияют на энергетический обмен, то можно понять, что если вся мтДНК в данной клетке будет мутагенной, то есть возможность, что клетка будет не жизнеспособна. На данный момент не известно, гетероплазмия какой степени является совместимой с нормальной жизнью, а при какой индивидуум становится клинически пораженным. Это сильно зависит от природы мутации, а также от остального генетического фонда у каждого индивидуума.

Важным является вопрос: будет ли ребенок поражен генетической болезнью в большей или меньшей степени, чем его пораженная болезнью мать? Яйцеклетка человека содержит примерно 100000 молекул мтДНК. Некоторые исследователи предполагают существование некоего генетического "горлышка бутылки" (узкого моста) в процессе оогенеза - времени, когда число митохондрий в клетке мало. Если это возможно, то тогда случайное распределение митохондрий может приводить к большим различиям в уровне гетероплазмии в каждой яйцеклетке [2]. Однако эта гипотеза не подтверждена. Другим фактором, который может влиять на уровень гетероплазмии у детей пораженных болезнью матери, является то, что мтДНК не реплицируется пока эмбрион не закрепится в матке. Молекулы мтДНК, которые присутствуют в яйцеклетке, распределяются между клетками зародышевого пузыря (бластоцистами) случным образом. Потому есть вероятность, что в этих клетках уровень гетероплазмии будет различным. Существует доля какой-либо ткани или органа взрослого организма может быть потомком всего лишь одной клетки-бластоцисты. Кроме того, доля мутагенных молекул мтДНК может изменятся в тканях организма по мере его развития и с возрастом. В результате симптомы некоторых митохондриальных болезней развиваются не только между разными семьями, но и внутри одной.

Другой способ классифицировать генетические болезни, вызванные мутациями в мтДНК, - разделить их на болезни вызванные мутациями в 13 генах, кодирующих белки, и вызванные мутациями в генах для тРНК или рРНК. Мутации в мтДНК в любом из генов для митохондриевых рРНК или тРНК затронут синтез белка целиком, тем самым снизит общее количество функциональных копий белков, кодируемых мтДНК. Таким образом, маловероятно то, что мутации в генах для мтДНК достигают гомоплазмии, так как общее снижение энергетического обмена сделает клетки не жизнеспособными, даже если дефект умеренный.