Цитогенетическая характеристика синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана

Наиболее частой причиной возникновения СПВ и СА является протяженная (до 4 млн п.н.) деления критического района 15(q11-q13), которую находят у 70-75 % больных с этими синдромами. Делецию при СПВ обнаруживают на отцовской хромосоме 15, а при СЭ делеция той же области на ее материнском гомологе. Второй причиной возникновения СПВ и СЭ оказалась однородительская дисомия, т.е. наследование обоих гомологов хромосомы 15 от одного из родителей. С помощью ДНК-маркеров региона делеции путем блотт-гибридизации по Саузерну, а также анализа метилирования было продемонстрировано различное родительское происхождение хромосомы 15: в первом случае отцовское, во втором - материнское. Поскольку этот регион хромосомы 15 идентичен аналогичному региону хромосомы 2 мыши, для которого хорошо известен геномный импринтинг, исследования стали проводить в этом направлении. Оказалось, что регион СПВ активен на отцовской хромосоме (при наличии делеции на отцовской хромосоме или материнской ОРД отсутствуют отцовские гены) и не активен на материнской (рис. 3). Из рис. 1 видно, что при СПВ не экспрессируются отцовские гены, а при СЭ - материнские гены. Материнская ОРД наблюдается в 25 % случаев СПВ, а отцовская ОРД становится причиной возникновения СЭ в 3-5 % случаев [1].

В последние годы появились сообщения еще об одной причине развития этих синдромов у пациентов, у которых не было найдено ни типичных делеций, ни ОРД, но зато в семьях таких больных встречались повторные случаи синдрома. В ходе исследования в проксимальном участке хромосомы 15 были обнаружены противоположно импринтированные гены - кандидаты СПВ и СЭ, соответственно SNRPN и UBE3A, в которых выявили мутации.

Ген SNRPN кодирует полипептид N малого ядерного рибонуклеопротеина, активно экспрессируется исключительно на отцовской хромосоме 15 и репрессирован на материнском гомологе, т.е. мутации в этом гене вовлечены в патогенез СПВ.

Рис. 3 Механизмы возникновения синдромов Прадера-Вилли и Ангельмана через делецию участка хромосомы 15

или однородительскую дисомию по хромосоме 15.

СПВ - синдром Прадера-Вилли; СА - синдром Ангельмана; мат. - материнская хромосома; отц. - отцовская хромосома.

Критический регион для СЭ расположен дистальнее (локус D15S10), который экспрессируется только в материнских хромосомах. Предполагают, что мутации при СЭ есть в гене UBE3A кодирующем убиквитинлигазный белок ЗА. Экспрессия этого белка выявлена во всех тканях человека, причем в ряде структур мозга ген UВЕЗА активен лишь на материнской хромосоме. Дефицит материнской копии этого гена в клетках Пуркинье (грушевидных невроцитах мозжечка) и нейронах гиппокампа может, по-видимому, объяснить клиническую картину СЭ (умственная отсталость, атаксия, тремор и др.). Таким образом, в районе хромосомы 15(q11-q13) имеются близко расположенные, но противоположно импринтированные локусы, отвечающие за возникновение этих двух синдромов.

Эта область хромосомы 15 чрезвычайно существенна для нормальной переустановки геномного импринтинга. Она названа центром импринтинга (IC). Мутации в данной области приводят к ошибкам импринтинга, т.е. теряется способность стирать отпечаток предшествующего поколения. Так, если в сперматогенезе отца не происходит замены «женского» импринта на «мужской» на его материнской хромосоме, то в следующем поколении возникнет состояние, аналогичное материнской ОРД, которое будет сопровождаться фенотипом СПВ. Нарушение установления «женского» эпигенотипа на отцовских хромосомах в овогенезе матери приведет к развитию СА у потомства.