Уникальные биологические свойства NO и его участие в разнообразных физиологических и патофизиологических процессах дают основания для использования данного соединения (путем управления его содержанием) в профилактических и лечебных мероприятиях. Существуют следующие способы изменения содержания NO, вытекающие из данных о L-аргинин-NO-метаболизме:
· регуляция уровня субстрата (L-аргинина);
· активация/индукция/ингибирование NO-синтаз;
· защита или инактивация NO.
Кроме того, в качестве терапевтических средств могут применяться экзогенные доноры NO или само соединение в виде компонента газовой смеси.
В последнее время были получены новые сведения о механизмах действия фармакологических агентов, известных как нитровазодилататоры (НВД). Оказалось, что существенная доля вызываемых ими биологических эффектов связана метаболическими превращениями органических нитратов в организме, сопровождающимися выделением NO. Во многих случаях эти препараты, по-видимому, заменяют эндогенные источники NO в организме, дефектные при патологических состояниях. На эффективность выделения NO из НВД влияет присутствие низкомолекулярных тиолов (наиболее активен цистеин). Многими исследователями продемонстрировано также антитромботическое действие НВД, которое развивается параллельно с релаксацией гладкой мускулатуры сосудов и также требует в отдельных случаях присутствия тиолов. Очевидно, что понимание механизмов действия NO в организме необходимо при разработке новых препаратов - доноров NO для преодоления индуцироемой нитратами резистентности сосудов к релаксации или эндотелиальной дисфункции, сопровождающей многие заболевания (атеросклероз, гипертонию, диабет и др.) [1].
Основные стадии синтеза NO, через которые возможна регуляция содержания NO в организме, представлены ниже.
Рис. 9. Схема синтеза оксида азота из
L
-аргинина.
Перспективность использования L-аргинина как полузаменимой аминокислоты в терапии ряда патологий известна давно: дефицит аргинина приводит к дисфункции семенников, экзогенный аргинин оказывает защитное действие при гипероксии, гипотермии, поражении печени, повышает уровень инсулина и соматотропного гормона, ускоряет отторжение трансплантата, регрессию экспериментальных опухолей [13]. Однако в какой степени достигаемые эффекты (снижение артериального давления, коррекция эндотелиальной дисфункции при гиперхолистеринемии, терапия гломерулонефрита) опосредуются через NO, остается пока невыясненным. Снижение содержания аргинина в организме возможно также с помощью фермента аргиназы, превращающей его в орнитин. О возможности управления содержанием NO через модуляцию уровня кофакторов NO-синтаз свидетельствуют данные об индукции ее образования в изолированных сосудах ингибитором синтеза тетрагидроптерина - 2,4-диамино-гтдроксипиримидином.
Широкое применение в экспериментальных исследованиях нашли различные ингибиторы NO-синтаз. Однако необходим дальнейший поиск агентов, подавляющих синтез NO (например, анестетики), с приемлемыми фармакологическими характеристиками. Те же требования могут быть предъявлены и к активаторам синтеза NO, среди которых агонисты, иммуномодуляторы и др. содержание самого NO может модулироваться уровнем супероксидрадикала или других перехватчиков: железосодержащих соединений, гемоглобина. Окись азота уже испытана в качестве терапевтического агента при различных заболеваниях легких) гипертония, астма и др.) [1].
Заключение
Таким образом, образование NO при ферментативном окислении L-аргинина является уникальным биохимическим феноменом. Эксперименты на животных показали его чрезвычайно важную роль в регуляции сосудистого тонуса, активности тромбоцитов и лейкоцитов, нейропередаче и нейромодуляции, в обеспечении толерантности организма к патогенам. Некоторые из этих функций NO начинают успешно использоваться в терапии ряда заболеваний легких, сосудов, мозга [1]. Применение уже известных фармакологических средств и разработка новых для воздействия на физиологические и патофизиологические процессы, опосредуемые оксидом азота, несомненно, приведет к значительному прогрессу в лечении таких распространенных заболеваний, как атеросклероз, гипертония, диабет и др. Кроме того, следует учитывать биологические явления, связанные с NO, при изучении побочных эффектов традиционных терапевтических препаратов, а также вновь разрабатываемых средств для применения в иных областях медицины [1].
TimeBiology