Роль оксида азота как регулятора клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности

Термин «апоптоз» был предложен Керром (J. F. R. Kerr) еще в 1972 году для обозначения активного процесса разрушения клетки, характеризуемого ее сжатием, агрегацией хроматина, фрагментацией генома и пикнозом ядра. Апоптоз играет важную роль в поддержании нормального тканевого гомеостаза, и нарушение его регуляции может являться причиной различных патологических состояний, включая раковые заболевания.

Часто апоптоз называют процессом запрограммированной гибели клеток, поскольку он запускается внешними сигналами, поступающими от поверхностных рецепторов клетки, осуществляется по строго определенному механизму и жестко контролируется специфичными внутриклеточными регуляторными системами. Исходные сигналы могут иметь внутриклеточное происхождение, связанное с действием фармакологических преператов и токсинов. Апоптоз обычно происходит в отдельных клетках и не сопровождается выделением медиаторов воспаления. Расщепление ДНК начинается на ранних этапах апоптоза и характеризуется образованием фрагментов длиной 180-200 пар оснований (нуклеосома) и кратных им [5].

Процессы передачи инициирующих сигналов апоптоза к эффекторным механизмам, ответственным за гибель клеток, находится под жестким контролем, обеспечиваемым сложным взаимодействием регуляторных белков.

Важную роль в передаче сигнала и/или осуществлении апоптической гибели клеток играют протеазы семейства интерлейкин-1β-превращающих ферментов, называемые каспазами. Каспазы формируют каскад протеолитических процессов, усиливающих первоначальный апоптический сигнал. Большинство известных внутриклеточных субстратов каспаз включаются в механизмы клеточной репарации, регуляцию клеточного цикла и поддержание клеточных структур. Причинная связь расщепления субстратов с апоптической гибелью клеток не вполне ясна, однако разрушение некоторых из них может сделать процесс гибели неизбежным. Примером такого белкового субстрата может служить поли(АДФ-рибозо)полимераза [5].

В зависимости от типа клеток NO может либо способствовать апоптозу, либо защищиать их от апоптической гибели. Апоптоз, обусловленный действием NO, был впервые продемонстрирован на мышиных моноцитах/макрофагах линии RAW 264.7. в последующих работах было показано, что NO участвует в апоптозе нейронов и хондроцитов [8].

Имеется значительное число научных публикаций, убедительно свидетельствующих об эффективном защитном действии NO против клеточного апоптоза. Имеются сведения об антиапоптотическом действии NO на гепатоциты in vivо. Аналогичное влияние NO оказывает на тимоциты и лимфоциты [5].

Среди многочисленных патологических состояний, в развитии которых важная роль принадлежит NO, особое место занимает септический шок. Продукция NO в условиях септического шока в клетках различных типов имеет системный характер. Одним из центральных органов, клетки которого генерируют NO при септическом шоке, является печень.

Печень играет центральную роль во многих метаболических и иммунных процессах. Функционирование печени в номе и при патологии определяется сложными взаимодействиями гетерогенных популяций клеток, формирующих печень. Они включают собственно печеночные (паренхиматозные) клетки печени (гепатоциты), эндотелиальные клетки сосудов, макрофаги-резиденты (клетки Купфера), клетки желчных каналов и тучные клетки (клетки Стеллата или клетки Ито). Клетки Купфера по своему происхождению моноциты, составляют 80-90% общей популяции макрофагов в организме. Поскольку индуцированная генерация NO обнаруживается в клетках всех этих типов, есть основания утверждать, что NO участвует в большинстве метаболических процессов, протекающих в печени [5].

Накопленные к настоящему времени основные сведения о роли NO в регуляции функциональной активности гепатоцитов можно суммировать следующим образом.

1. Влияние NO на синтез белка. В условиях генерации NO наблюдается ингибирование синтеза белка в гепатоцитах в культуре. Механизм такого ингибирования остается неясным. Он не обусловлен возможной потерей жизнеспособности клеток или высвобождением гепатоцеллюлярных ферментов. Блокада белкового синтеза в гепатоцитах осуществляется по цГМФ-независимому пути. Однако в экспериментах на животных in vivo было показано усиление синтеза белка в гепатоцитах на септической модели в условиях экспрессии NO-синтазы. Вопрос о влиянии NO на синтез белка нуждается в дальнейшем изучении.

2. Ингибирование глюконеогенеза и гликогенеза. Поскольку доноры NO подавляют гликогенолиз в печени животных, можно говорить о регулирующем влиянии NO на гомеостаз глюкозы. На септических моделях наблюдается ингибирующее влияние NO на процессы глюконеогенеза.

3. Активация растворимой гуанилатциклазы. NO вызывает накопление цГМФ в гепатоцитах животных, но в целом роль цГМФ в физиологии гепатоцитов еще не изучена.

4. Влияние NO на систему цитохрома Р-450. как известно, одной из важнейших функций печени является метаболизм ксенобиотиков, осуществляемый локализованными в микросомах гепатоцитов монооксигеназами со смешанной функцией, объединяемыми общим названием цитохромов Р-450. к ксенобиотикам относятся разнообразные лекарственные средства, токсины, канцерогены и другие чужеродные для организма соединения. Было показано, что NO способен не только ингибировать активность цитохромов Р-450, но и подавлять их экспрессию при воспалении. Действие специфично к отдельным изоферментам цитохрома Р-450. наблюдаемое в клинике изменение метаболизма ряда лекарственных и токсических соединений в печени при некоторых системных воспалительных процессах связано в первую очередь с активностью NO [5].