Возбуждение рецептора ведёт к повышению концентрации одного или многих внутриклеточных вторичных передатчиков, которыми могут быть аденозин-3',5'-циклический монофосфат (цАМФ), гуанозин-3',5'-циклический монофосфат (цГМФ), Са2+.
Концентрация и активность вторичного передатчика в клетке после образования лиганд-рецепторного комплекса является итогом динамического процесса между двумя тенденциями: возбуждения и торможения, например, катализ аденилатциклазной и воздействие цАМФ-фосфодиэстеразой. Многие функции цАМФ осуществляются с помощью цАМФ-зависимой протеинкиназы, состоящей из двух субъединиц: каталитической и тормозной, составляющих важный, но не универсальный регуляторный механизм.
Роль циклических нуклеотидов в регуляции деятельности секреторных клеток не только получила признание, но и после короткой истории интенсивного изучения приобрела характер законченной теории. Применительно к ПЖ было установлено, что секреция амилазы изолированной ПЖ возбуждалась теофилином, цАМФ и его моно- дибутирил производными. Секреция тормозилась АМФ. В дальнейшем несколько групп исследователей показали, что цАМФ, дибутирил цАМФ и теофилин стимулировали секрецию протеина и усиливали секреторный эффект карбохолина. Однако ни цАМФ, ни бутирил цАМФ не имитировали так называемый фосфолипидный цикл и синтез протеина.
Наблюдаемое быстрое нарастание уровня цАМФ после воздействия холецистокинином-панкреозимином не объясняло взаимосвязи между концентрацией цАМФ и секрецией, вызванной панкреозимином или ацетилхолином. Позднее было выяснено, что не существует простой взаимосвязи между выработкой ферментов и по отношению к накоплению цАМФ. Тем не менее факты свидетельствуют о повышении аденилатциклазной активности вслед за введением холецистокинина-панкреозимина или холинергетиков.
Была создана замечательная модель для изучения значения циклических нуклеотидов. Было установлено, что очищенный холерный токсин в изолируемой, перфузируемой ПЖ вызывал секреторный ответ в течение нескольких часов. Секреция продолжалась увеличением концентрации цАМФ в ткани и усиливалась теофилином. Секреция, стимулированная холерным токсином, напоминала секрецию, вызванную секретином, в том, что содержала высокую концентрацию бикарбонатов и несколько увеличенное количество пищеварительных ферментов. Считается, что цАМФ не репродуцирует все метаболические эффекты холецистокинина-панкреозимина или карбохолина, что прямой корреляции между секрецией ферментов и повышением уровня цАМФ при воздействии гормонами не имеется. Существует отчетливая активация аденилатциклазы вслед за введением холецистокинина-панкреозимина или карбохолина, что прямой корреляции между секрецией ферментов и повышением уровня цАМФ при воздействии гормонами не имеется. Существует отчетливая активация аденилатциклазы вслед за введением холецистокинина-панкреозимина в препаратах разрушенных клеток.
Было выделено три протеинкиназы: цГМФ-зависимая киназа, цАМФ-зависимая киназа, быстро активирующая классического типа протеинкиназа. Оказалось, что в физиологических концентрациях фосфодиэстеразы были активны в отношении цАМФ и цГМФ. Таким образом, секретин и ВИП при взаимодействии с рецептором клетки возбуждает аденилатциклазу, после чего следует увеличение содержания цАМФ, происходит активация цАМФ-зависимой протеинкиназы и после фосфориляции - слияние мембраны зимогенных гранул и плазматической мембраны, экзоцитоз. Таким образом, холецистокинин-панереозимин индуцирует следующие этапы клеточных реакций после взаимодействия гормон - рецептор: изменения распределения внутриклеточного кальция, повышение уровня цГМФ, торможение аденилатциклазы, активация протеинкиназных ферментов и как конечный результат - экзоцитоз после растворения, распада участка плазматической мембраны и мембраны зимогенных гранул (27).
TimeBiology