Негативное воздействие АФК

Выделение АФК считается нормальным процессом и у организма есть механизмы их обезвреживания. Но когда его количество достигает критической точки, АФК в силу своей высокой реакционной способности, становится достаточно опасным соединением, пагубно влияющим на клетку. Например избыточное выделение АФК может привести к окислительному стрессу.

Окислительный стресс, являющийся следствием дисбаланса про - и антиоксидантных систем (речь пойдет ниже) клетки и отражающийся в избыточном образовании в клетке активных форм кислорода, может являться причиной повреждения различных структур: ДНК, белков и липидов, и может приводить к клеточной смерти. Окислительный стресс сопровождает многие нейродегенеративные заболевания, по этой причине АФК принято считать вестниками клеточной смерти.

В норме окислительные процессы регулируются с помощью антиоксидантной системы. Если равновесие в организме смещается в сторону окислительных процессов, то это называется окислительным стрессом. А окислительный стресс связан, например, со старением клеток. Кроме того, накопление большого количества активных форм кислорода, а также снижение концентрации клеточного глютатиона (основного антиоксиданта, вырабатываемого нашим организмом) является хорошо известной распространенной причиной возникновения острых и хронических дегенеративных заболеваний, таких как, атеросклероз, диабет, инсульт, болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Для того, чтобы выяснить, какую роль молекулярный механизм уменьшения концентрации глутатиона играет в метаболическом пути гибели клеток, вызванной оксидативным стрессом, нами были выведены специальные клетки и мыши, у которых отсутствовала пероксидаза глутатиона 4 (GPx4), один из наиболее важных глутатион-обуславливающих ферментов. Индуцированная инактивация GPx4 стала причиной массового окисления липидов и, в конечном итоге, клеточной смерти. Аналогичный фенотип можно наблюдать, если при помощи химического ингибитора биосинтеза глутатиона удалить внутриклеточный глутатион из клеток дикого (немутантного) типа.

Таким образом окислительный стресс, являющийся следствием дисбаланса про- и антиоксидантных систем (речь пойдет ниже) клетки и отражающийся в избыточном образовании в клетке активных форм кислорода, может являться причиной повреждения различных структур: ДНК, белков и липидов, и может приводить к клеточной смерти. Окислительный стресс сопровождает многие нейродегенеративные заболевания, по этой причине АФК принято считать вестниками клеточной смерти.

Термином "апоптоз" обозначают программированную клеточную смерть. Апоптоз может быть индуцирован целым рядом факторов. В целом процесс "клеточного самоубийства" выглядит следующим образом. Вначале наблюдается некоторое снижение трансмембранного потенциала в митохондриях, одновременно с которым отмечается аккумуляция ионов кальция в митохондриальном матриксе. После этого отмечается повышение концентрации АФК в цитозоле и последующее открытие митохондриальной поры. Полное открытие поры приводит к набуханию митохондриального матрикса, разрыву внешней мембраны и выходу в цитозоль апоптоз-инициирующих факторов, прежде всего цитохрома с и особых протеаз-каспаз. Следствием чего осуществляется фрагментация ДНК.

С точки зрения защиты клетки от окислительного стресса, апоптоз можно рассматривать как важную, хотя и крайнюю меру борьбы с неконтролируемой продукцией АФК. Рассматриваемую цепь событий при развитии апоптоза можно в этом случае интерпретировать следующим образом: при возрастании уровня АФК в клетке включается механизм "мягкого" разобщения в митохондриях, как потенциально основных источников клеточных АФК. Если после этого снизить уровень продукции АФК не удается, открывается митохондриальная пора. При этом трансмембранный потенциал падает практически до нуля, а скорость поглощения кислорода становится максимальной. Таким образом, преследуются сразу две цели: полная деактивация потенциал - зависимых митохондриальных источников АФК и по возможности быстрое снижение концентрации кислорода в клетке. Если же при этом не удается добиться снижения концентрации АФК в клетке за определенный срок, то происходит выход апоптоз-инициирующих факторов в цитозоль и клетка устраняется как потенциально опасный компонент организма.

Существуют исследования, доказывающие что производство АФК является одной из причин развития рака. Точка зрения, согласно которой движущей силой промоции канцерогенеза является образование активных форм кислорода, была сформулирована вначале по аналогии с кожным канцерогенезом. Было показано, что промоторная активность форболовых эфиров коррелирует с их способностью вызывать кислородный "взрыв" у макрофагов и введение актиоксидантов препятствует промоции. Продемонстрировано также, что такой источник активных форм кислорода, как перекись бензоила, является промотором опухолей кожи.